Au Cambodge, sous les Khmers rouges, S21 était le principal "bureau de la sécurité". Dans ce centre de détention situé au cœur de Phnom Penh, près de 17.000 prisonniers ont été torturés, interrogés puis exécutés entre 1975 et 1979. Trois d'entre eux seulement sont encore en vie. "S21 La machine de mort Khmère Rouge" tente de comprendre comment le parti communiste du Kampuchea démocratique (l'Angkar, l'Organisation) a organisé et mis en œuvre sa politique d'élimination systématique. Pendant près de trois ans, Rithy Panh et son équipe ont entrepris une longue enquête auprès des rescapés, mais aussi auprès de leurs anciens bourreaux. Ils ont convaincu les uns et les autres de revenir sur le lieu même de l'ancien S21, actuellement reconverti en musée du génocide, pour confronter leurs témoignages.